Het bevolkingsonderzoek PSIE Bevolkingsonderzoek Prenatale Screening Infectieziekten en Erytrocytenimmunisatie heeft als doel ernstige gevolgen van hemolytische ziekte van de foetus en/of pasgeborene (HZFP Hemolytische ziekte van de foetus en pasgeborene ) te voorkomen. Hiervoor wordt het bloed van zwangere vrouwen gescreend op het Rhesus (D)-antigeen, Rhesus (c)- antigeen en IEA Irregulaire erytrocytenantistoffen .

Lees hier verder over de volgende onderwerpen:

Wat is het?

Bij erytrocytenimmunisatie bevat het bloed antistoffen tegen niet-lichaamseigen rode bloedcellen. Afgezien van de antigenen behorend tot het ABO-bloedgroepensysteem is het RhD-antigeen het meest immunogeen. Rhesus (D)-negatieven vormen gemakkelijk antistoffen tegen dit antigeen, de zogenaamde RhD irregulaire erytrocytenantistoffen (RhD-IEA). Bij een zwangerschap zijn ook de non- RhD irregulaire erytrocytenantistoffen (non-RhD-IEA) van belang. Hieronder rekenen we bijvoorbeeld Rhesus (c), Rhesus (E), Rhesus (C) (afgekort tot respectievelijk Rhc, RhE en RhC), Kell en Duffy. Niet alle IEA zijn klinisch relevant.

De moeder heeft zelf geen last van de irregulaire erytrocytenantistoffen (IEA). Wel kunnen IEA problemen veroorzaken voor de (volgende) zwangerschap als zij de placenta passeren. Als IEA gericht zijn tegen een bloedgroepantigeen van het kind, kan dit een abnormaal sterke afbraak van foetale/neonatale erytrocyten bij het kind veroorzaken. Dit leidt tot hemolytische ziekte van de foetus en pasgeborene (HZFP). HZFP geeft in de zwangerschap vrijwel nooit symptomen die bij de standaardcontroles worden opgemerkt. Het enige symptoom zou kunnen zijn het voelen van minder kindsbewegingen, maar dit treedt lang niet altijd op en als het optreedt dan is het in een laat stadium. Alleen screening op IEA kan zwangeren van wie het kind risico loopt op HZFP identificeren.

Bij de foetus zijn de belangrijkste verschijnselen van HZFP anemie, decompensatio cordis en hydrops foetalis, soms resulterend in intra-uteriene vruchtdood. Na de geboorte ontstaat bij deze aandoening bovendien versterkte geelzucht (icterus neonatorum) die onbehandeld kan leiden tot kernicterus, met als mogelijke gevolgen hersenbeschadiging, doofheid en overlijden.

Hoe ontstaat het?

Bloedgroepantistoffen kunnen zijn gevormd naar aanleiding van bloedtransfusies, transplantaties of eerdere zwangerschappen. In het laatste geval zijn foetale erytrocyten in de moederlijke circulatie terechtgekomen (foetomaternale transfusie (FMT Foetomaternale transfusie. Bloed van het kind dat in bloedbaan van moeder komt. )), een verschijnsel dat vooral optreedt in het laatste trimester van de zwangerschap en bij de bevalling. Meestal gaat het om kleine hoeveelheden foetale erytrocyten. FMT’s treden veelal spontaan op en gaan over het algemeen niet gepaard met symptomen. Traumata en medische ingrepen zoals curettages kunnen ook aanleiding geven tot FMT. Een vermoeden van FMT kan het laboratorium bevestigen met behulp van de Kleihauer-Betke-test.
Als er bij het eerste bloedonderzoek IEA worden gevonden, had de vrouw deze al voor de huidige zwangerschap. Zo vroeg in de zwangerschap ontstaan namelijk geen IEA.

Hoe vaak komt het voor?

Cijfers over de prevalentie van IEA in Nederland zijn afkomstig uit de jaarlijkse procesmonitor over de PSIE uitgevoerd door TNO Nederlandse Organisatie voor toegepast natuurwetenschappelijk onderzoek en de OPZI-studie ‘Opsporing en Preventie Zwangerschapsimmunisatie’. Een evaluatie van de IEA-screening en de antenatale anti-D-profylaxe, uitgevoerd door Sanquin Bloedvoorziening, divisie Research en Diagnostiek en de afdeling Sociale Geneeskunde van het Academisch Medisch Centrum van de Universiteit van Amsterdam… uit 2006. In 2005-2007 registreerden de voormalige entadministraties bij 0,5-0,8% van alle zwangeren een uitslag ‘IEA aanwezig’ (TNO, 2008). Het is niet altijd bekend of een positieve uitslag ook bevestigd is in vervolgonderzoek, waardoor deze percentages niet als prevalentiecijfers konden worden beschouwd. Inmiddels zijn er verbeteringen in registratie en interpretatie. De procesmonitor over 2018 (van der Ploeg et al., 2020) rapporteert dat bij 0,30-0,32% van alle zwangeren potentieel klinisch relevante IEA zijn gevonden,  dat wil zeggen IEA die afbraak van foetale rode bloedcellen kunnen geven als het kind de bloedgroep heeft waartegen de antistoffen zich richten.

In de procesmonitors is niet gerapporteerd om welke IEA het gaat. Dit onderscheid wordt wel gemaakt in de OPZI-studie (2006). IEA zijn onder te verdelen in RhD-IEA en non-RhD-IEA, waaronder Rhc-IEA.

- Rhesus (D)-IEA

In Nederland is ongeveer 15% van de inwoners RhD-negatief. Dit kwam in 2018 neer op zo’n 25.000 zwangeren. De combinatie van bloedgroep RhD-negatief en Rhc-negatief komt zelden voor: minder dan 1 op de 1000 RhD-negatieve zwangeren is ook Rhc-negatief.
RhD-negatieve zwangeren lopen het risico op het aanmaken van RhD-antistoffen als zij zwanger zijn van een RhD-positief kind. Deze antistoffen kunnen problemen geven bij een volgende zwangerschap van een RhD-positief kind. Sinds de invoering in 1969 van de postnatale anti-RhD-profylaxe is het aantal zwangeren met een nieuw vastgestelde RhD-immunisatie gedaald van 3,5% in 1969 naar 0,6% in 1992. De invoering (1998) van de antenatale anti-RhD-profylaxe in week 30 bij zwangeren die nog geen levend kind hebben, heeft het risico op RhD-immunisatie nog eens gehalveerd naar 0,29% in 2004. Toch worden RhD-immunisaties onder dit regime niet altijd voorkomen. Risicofactoren voor RhD-immunisatie ondanks ante- en postnatale profylaxe zijn: sectio caesarea of vaginale kunstverlossing (OR 2,2), bloedtransfusie bij partus (OR 3,5) en serotoniteit (OR 3,1) (OPZI-studie, 2006). In de OPZI-studie (2006) kwam zeer ernstige HZFP als gevolg van RhD-IEA ongeveer 55 keer per jaar voor (uitgaande van 200.000 zwangerschappen). Jaarlijks krijgen ongeveer 20 kinderen een intra-uteriene transfusie en 35 kinderen wisseltransfusie(s) (OPZI-studie, 2006).
Sinds 2012 schommelt de incidentie van laat in de zwangerschap ontdekte potentieel klinische relevante IEA bij RhD-negatieve zwangeren bij het 27e-weekonderzoek tussen 0,18% en 0,28% (van der Ploeg et al., 2020). Dat komt neer op zo’n 45 tot 60 zwangeren per jaar.

- Non-Rhesus (D)-IEA

In de OPZI-studie (2006) was vroeg in de zwangerschap bij 3,3 van de 1000 zwangerschappen (0,33%) sprake van klinisch relevante non-RhD-IEA. De meest voorkomende IEA-specificiteiten waren anti-E, anti-K en anti-c. Later in de zwangerschap werden bij nog eens 6% van deze zwangeren andere non-RhD-IEA gevonden (OPZI-studie, 2006).
Ernstige en zeer ernstige HZFP door non-RhD-IEA waarbij intra-uteriene transfusie (IUT) dan wel wissel- of bloedtransfusie (BT) nodig is, komt jaarlijks respectievelijk zo’n 4 en 10 keer voor (uitgaande van 200.000 zwangerschappen, ofwel 0,002% en 0,005%) (OPZI-studie, 2006).
In de OPZI-studie bleek dat in de onderzoeksperiode van 2 jaar 7 kinderen met ernstige HZFP werden geboren uit moeders met een negatieve screening in het eerste bloedonderzoek. Bij enkele van deze kinderen werd dit ziektebeeld te laat ontdekt met (mogelijk) blijvende schade als gevolg. Het merendeel van deze ziektegevallen werd veroorzaakt door anti-c.

- Rhesus (c)-IEA

In de Nederlandse bevolking is 20% van de mensen Rhc-negatief (van der Ploeg et al., 2020). De combinatie van bloedgroep RhD-negatief en Rhc-negatief komt zelden voor: ongeveer 1 op de 1000 RhD-negatieve zwangeren is ook Rhc-negatief.
Vrouwen met bloedgroep Rhc-negatief die zwanger zijn van een Rhc-positief kind lopen het risico Rhc-IEA (anti-c) te maken. In de OPZI-studie (2006) werden in een jaar tijd vier gevallen van ernstige HZFP gevonden, veroorzaakt door Rhc-IEA die niet gevonden waren bij de screening in het eerste trimester, maar later in de zwangerschap ontstaan zijn.
Sinds 2012 schommelt de incidentie van nieuw ontdekte potentieel klinische relevante IEA bij Rhc-negatieve zwangeren bij het 27e-weekonderzoek tussen 0,16% en 0,31% (van der Ploeg et al., 2020). Dat komt neer op zo’n 50 tot 100 zwangeren per jaar, en is in de meeste jaren hoger dan de 0,16% (90% c/E antistoffen en 10% non-Rhesus antistoffen) die in 2011-2013 werd gevonden bij een evaluatie van de toen nieuw ingevoerde screening (Slootweg et al., 2016).
De procesmonitor over 2018 (van der Ploeg et al., 2020) rapporteert dat bij 0,16-0,22% van de Rhc-negatieve zwangeren klinisch relevante IEA zijn gevonden, dat wil zeggen bij hen is de vader positief voor de bloedgroep waartegen de IEA is gericht, en daardoor kan het kind gevaar lopen.

Erytrocytenimmunisatie aantonen

Als irregulaire erytrocytenantistoffen (IEA) zijn aangetoond, moet Sanquin Voorheen CLB (Centraal Laboratorium van de Bloedtransfusiedienst van het Nederlandse Rode Kruis) te Amsterdam, één van de twee centrale laboratoria op het gebied van erytrocytenimmunisatie. Diagnostiek of BIBO Bijzonder Instituut voor Bloedgroepenonderzoek, Universitair Medisch Centrum Groningen. Een van de twee centrale laboratoria op het gebied van erytrocytenimmunisatie. deze serologisch nader typeren om het klinische belang vast te stellen. Sommige antigenen komen namelijk niet op foetale en neonatale rodebloedcellen tot expressie. Allereerst wordt de specificiteit en de immunoglobuline-klasse van de antistoffen vastgesteld. Alleen immunoglobuline G antistoffen zijn in staat de placenta te passeren, waardoor zij in de circulatie van het kind kunnen komen. 

Het kan noodzakelijk zijn om ook bij de biologische vader de betreffende bloedgroepen te typeren om een uitspraak te kunnen doen over de te verwachten bloedgroep van het kind. Als de biologische vader heterozygoot is voor de bloedgroep waartegen de moeder antistoffen heeft, kan het zinvol zijn de bloedgroep van het ongeboren kind met behulp van DNA geïsoleerd uit het plasma van de moeder of uit vruchtwater/amniocyten vast te stellen. 
De groep met risico op ernstige HZFP kan voorspeld worden met behulp van de ADCC-test Antibody  Dependent  Cell  Mediated  Cytotoxicity  test:  voorspelt  de  ernst  van  HZFP.  die alleen bij Sanquin Diagnostiek wordt uitgevoerd. 

Om onnodige transfusiereacties te voorkomen en een juiste behandeling van het kind zeker te stellen, moeten alle (toekomstige) behandelaars van de zwangere op de hoogte zijn van de aanwezigheid van irregulaire erytrocytenantistoffen. Hiervoor dient het transfusiekaartje, dat het laboratorium of de behandelaar aan de zwangere geeft. Vanaf 2006 worden gegevens over de aanwezigheid van irregulaire erytrocytenantistoffen opgenomen in een landelijk informatiesysteem, TRIX Transfusieregister irregulaire antistoffen en kruisproefproblemen. Landelijk informatiesysteem dat vanaf 2006 gegevens over de aanwezigheid van irregulaire erytrocytenantistoffen bevat. Informatie is beschikbaar voor alle bloedtransfusielaboratoria. TRIX wordt beheerd door Sanquin Diagnostiek. (transfusieregister irregulaire antistoffen en kruisproefproblemen), dat beschikbaar is voor alle bloedtransfusielaboratoria. 
TRIX wordt beheerd door Sanquin Diagnostiek. 
Voor meer informatie over diagnostiek, zie het Vademecum Diagnostisch onderzoek, in te zien op www.sanquin.nl.

Behandeling kind

Als bij de moeder IEA zijn aangetoond en uitslagen liggen boven de grenswaarden, dan moet klinisch diagnostisch onderzoek worden gedaan om de mate van anemie bij het kind vast te stellen. Bij een verdenking op zeer ernstige bloedarmoede zal worden besloten tot het geven van een intra-uteriene transfusie. 
Bij hemolytische ziekte van de foetus en pasgeborene (HZFP) ontstaat na de geboorte een versterkte icterus neonatorum welke behandeling behoeft. Deze bestaat uit intensieve fototherapie, toediening van wisseltransfusie. Onbehandeld kan het beeld van kernicterus ontstaan wat kan leiden tot hersenbeschadiging of zelfs overlijden. Post partum moeten hemoglobine (Hb) en bilirubine vervolgd worden.